Scoperto un meccanismo di regolazione dei neuroni GABA
ROBERTO COLONNA & DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 17 novembre 2018.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Le sinapsi
inibitorie più numerose nel cervello, ossia quelle che adottano l’acido
γ-aminobutirrico (GABA) quale neurotrasmettitore, vanno incontro a soppressione dell’inibizione indotta da depolarizzazione (DSI), mediata
dall’attivazione dei recettori presinaptici degli endocannabinoidi CB1. La
brevità della DSI, che dura approssimativamente un minuto nella maggior parte
delle regioni cerebrali, è stata ascritta alla temporanea produzione di
2-arachidonil-glicerolo (2-AG), ossia uno dei due endocannabinoidi principali
della neurotrasmissione cerebrale.
Colmers e
Bains dell’Università di Calgary propongono che la durata della DSI sia
controllata da interazioni eterologhe tra mGluR e CB1 presinaptici. Esaminando
le sinapsi inibitorie GABA sui neuroni parvocellulari esprimenti CRH nel nucleo
paraventricolare (PVN) dell’ipotalamo di topi maschi e femmine, i due
ricercatori dimostrano che la DBI decade rapidamente in condizioni sperimentali
in cui sia GABA che glutammato sono rilasciati da terminali assonici adiacenti.
Il prosieguo delle osservazioni sperimentali, che saranno riportate in sintesi più
avanti, ha consentito loro di scoprire il meccanismo di controllo della durata
della depolarizzazione da parte dei recettori mGlu.
(Colmers P. L. W., et al. Presynaptic mGluRs control the duration of endocannabinoid-mediated DSI.
Journal
of Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1523/JNEUROSCI.1097-18.2018,
Oct. 24, 2018).
La provenienza degli autori è la seguente: Hotchkiss
Brain Institute & Department of Physiology and Pharmacology, Cumming School
of Medicine, University of Calgary, Calgary (Canada).
Ricordiamo
qualche nozione relativa ai cannabinoidi naturali per una migliore
contestualizzazione del lavoro qui recensito:
“Gli
endocannabinoidi più studiati e definiti per metabolismo e meccanismi d’azione
molecolare, ossia l’N-arachidoniletanolammina
o anandamide e il 2-arachidonilglicerolo
o 2-AG, derivano da lipidi e ciò li rende diversi dai neurotrasmettitori
classici e peptidici accumulati in vescicole organizzate in raccolte labili e
stabili nel terminale presinaptico per il rilascio determinato dal potenziale
d’azione. Gli endocannabinoidi, infatti, non sono raccolti in vescicole e sono
prodotti “a richiesta” quando l’attività neuronica o l’occupazione dei
recettori di membrana porta al clivaggio di lipidi di membrana precursori,
mediante alcuni passi calcio-dipendenti. La dipendenza dal calcio di alcune
tappe biosintetiche spiega perché la depolarizzazione neuronica, che aumenta i
livelli di calcio intracellulari nel neurone post-sinaptico, è in grado di
stimolare la sintesi e il rilascio di anandamide e 2-AG, e probabilmente spiega
in parte anche la capacità di agire in questo modo da parte di recettori di
neurotrasmettitori, come i D2 della dopamina.
Gli
endocannabinoidi funzionano da messaggeri retrogradi, rilasciati dal neurone
post-sinaptico ed agenti sui recettori CB1 dei terminali presinaptici più
prossimi[1]. In tal modo, intervengono nella genesi di
varie forme di plasticità sinaptica, avviate al livello post-sinaptico da
depolarizzazione ed aumento della concentrazione di calcio, ma espresse come
una riduzione di probabilità presinaptica al rilascio del neurotrasmettitore,
come nel caso di alcune forme di depressione
a lungo termine (LTD) in sinapsi inibitorie GABA-ergiche dell’ippocampo e
dell’amigdala e in sinapsi eccitatorie glutammatergiche dello striato e del
nucleo accumbens[2]. La natura idrofobica degli endocannabinoidi
ha fatto sorgere domande circa il modo in cui attraversino lo spazio
extracellulare e da tempo la ricerca ha assunto l’ipotesi di lavoro di proteine
trasportatrici in grado di legare molecole lipidiche”[3]. Poi, Jin Fu e i
suoi colleghi, in massima parte italiani, hanno scoperto una variante parzialmente citosolica dell’enzima
intracellulare che degrada l’anandamide FAAH-1 (fatty acid amide hydrolase-1), e l’hanno denominata FLAT (FAAH-1-like anandamide transporter). La
molecola è risultata priva di attività amidasica ma in grado di legare l’anandamide con bassa affinità
micromolare e facilitarne la traslocazione all’interno delle cellule[4].
Dopo la
sintesi e la liberazione nel mezzo extracellulare da parte dei neuroni
post-sinaptici, gli endocannabinoidi raggiungono i recettori CB1 dei neuroni
presinaptici, ai quali si legano mediante un legame ad alta affinità, in tal
modo esplicando una funzione di segnalazione
retrograda, consistente nella riduzione del rilascio del neurotrasmettitore
presinaptico. Questo meccanismo realizza la soppressione
indotta da depolarizzazione (DS), sia inibitoria sia eccitatoria (DSI, DSE).
Queste forme di depressione sinaptica di
breve durata (STD, short-term
synaptic depression) sono avviate da incrementi di Ca2+
post-sinaptico che portano alla formazione degli endocannabinoidi, e poi sono
rivelate dalla riduzione mediata da CB1 del trasmettitore della cellula
presinaptica[5]. La segnalazione retrograda di anandamide e
2-AG media anche alcune forme di depressione sinaptica di lunga durata (LTD, long-term depression), ma in questo caso il meccanismo non è
unicamente basato sulla mediazione di CB1. Per inciso, si ricorda che
l’assunzione di sostanze contenenti principi attivi cannabinoidi, come
marijuana, hashish ed altre preparazioni di cannabis
sativa, può alterare la fisiologia degli effetti sinaptici indotti da
endocannabinoidi e, in particolare, della plasticità sinaptica. Ad esempio,
l’esposizione cronica al THC porta alla perdita della plasticità LTD nel nucleo
accumbens, importante per i fenomeni legati alla tolleranza e alla dipendenza (addiction).
Torniamo
allo studio qui recensito.
Colmers e Bains
hanno analizzato, nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo di topi maschi e
femmine, le sinapsi GABA-ergiche che esercitano controllo inibitorio sui
neuroni della componente parvocellulare del nucleo,
che esprimono il CRH (corticotropin releasing hormone). In tali giunzioni hanno rilevato che, nelle condizioni
sperimentali in cui GABA e glutammato sono rilasciati dai terminali assonici
adiacenti, la DSI decade rapidamente. L’inibizione farmacologica del gruppo I
dei recettori mGlu prolunga la DSI, mentre la precedente attivazione inibisce
la DSI, così da suggerire che il gruppo I dei recettori mGlu spenga la
segnalazione presinaptica di CB1. Quando è stata adoperata la fotostimolazione per ottenere il rilascio esclusivo di GABA
da terminali geneticamente identificati, la DSI dipendente da CB1 persisteva
per molti minuti. Nelle stesse condizioni, l’attivazione dei recettori mGlu del
gruppo I ristabilisce la classica DSI temporanea.
La DSI di
lunga durata osservata quando le sinapsi GABA sono reclutate indipendentemente,
disaccoppia l’input inibitorio ai neuroni
del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo. Queste osservazioni suggeriscono
che le interazioni eterologhe tra mGlu e CB1 controllano la finestra temporale
della DSI delle sinapsi GABA-ergiche, e forniscono l’evidenza di una nuova
potente via che agisce sulla funzionalità dei circuiti nel cervello.
Il
significato per la regolazione delle reti del lavoro di Colmers
e Bains è sintetizzato nel brano che segue.
La
depolarizzazione post-sinaptica libera endocannabinoidi, determinando una
rapida e temporanea riduzione della probabilità di rilascio presso le sinapsi a
GABA. I due ricercatori canadesi hanno scoperto che i recettori del glutammato
mGlu controllano la durata della DSI,
molto probabilmente attraverso la desensibilizzazione eterologa dei recettori
CB1 da parte dei recettori mGlu5 presinaptici. Accorciando la durata della DSI,
i recettori mGlu controllano la finestra temporale per la segnalazione
retrograda alle sinapsi GABA. Cambiamenti fisiologici o patologici che agiscono
sulla sfuggita del glutammato possono profondamente interessare l’eccitabilità
delle reti neuroniche, modificando la durata dell’inibizione da cannabinoidi
delle sinapsi inibitorie che rilasciano GABA.
Gli autori
della nota ringraziano la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza
e invitano alla lettura delle recensioni
di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto
Colonna & Diane Richmond
BM&L-17 novembre
2018
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scientifica e culturale non-profit.
[1] Si ricorda che i recettori CB1 prevalgono nel cervello, mentre i CB2 alla periferia.
[2] Proprio l’alterazione di questi
delicati processi di regolazione della plasticità sinaptica da parte dei
derivati della cannabis spiega i
deficit di memoria di breve termine e di apprendimento nei consumatori di
marijuana e altri prodotti simili.
[3] Note e Notizie 03-12-11 Scoperto il trasportatore dell’anandamide.
[4] Cfr. Note e Notizie 03-12-11 Scoperto il trasportatore dell’anandamide.
[5] Si veda anche in Note e Notizie 12-11-11 Ruolo degli endocannabinoidi dell’amigdala estesa.